中國科學(xué)家研發(fā)出
高效的化合物誘導(dǎo)多能干細胞新方法

中國科學(xué)家研發(fā)出高效的化合物誘導(dǎo)多能干細胞新方法
藥水有魔法 細胞逆生長

科研人員向細胞中加入“魔法藥水”。中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院供圖

如何又快又好地誘導(dǎo)多能干細胞，最近有了新方法?？蒲腥藛T們開發(fā)了一套“魔法藥水”，用它依次為細胞“洗澡”，便可又快又好地實現(xiàn)多種體細胞類型的“返老還童”。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員裴端卿領(lǐng)銜的研究團隊經(jīng)過5年攻關(guān)，揭示了化學(xué)方法制備干細胞的科學(xué)原理，為誘導(dǎo)多能干細胞的研究和優(yōu)化制備途徑提供了全新的科學(xué)視角和解決方案。相關(guān)成果發(fā)表在國際干細胞權(quán)威雜志Cell Stem Cell（細胞·干細胞）上。

以干細胞為“種子”，培育出可替換自身病變或衰老的器官組織

“返老還童”是一個有魔力的詞語，幾千年來，古今中外的許多君主帝王都為之癡迷，現(xiàn)代人也在不斷地追求永葆青春。如今，細胞水平的“返老還童”在實驗室里成為現(xiàn)實，關(guān)鍵的技術(shù)就是制備干細胞。

那么什么是干細胞？簡而言之，干細胞就是一類會“變”的細胞。

首先，它有自我更新能力，可以在動物胚胎和組織中一直分裂并保持原本的未分化狀態(tài)。其次，它具有分化的能力，也就是“變”的能力，在不同的培養(yǎng)條件下，它可以變成不同種類、具有不同功能的細胞。再次，它是一類在細胞發(fā)育過程中處于較原始階段的、尚未充分分化的、尚不成熟的細胞。

我們身體的各種組織器官中幾乎都蘊含著干細胞，如神經(jīng)干細胞、造血干細胞、生殖干細胞、間充質(zhì)干細胞等，這些干細胞因為只能向特定類型的細胞進一步分化，被稱為成體干細胞。

“成體干細胞就好比大樹的樹干，胚胎干細胞相當(dāng)于那大樹的樹根。胚胎干細胞不但可以保持無限的自我更新的特性，同時可以分化為體內(nèi)的各種組織細胞類型，一直被認(rèn)為是最具臨床應(yīng)用價值的‘萬用細胞’。”裴端卿說，“也就是說，在不同的培養(yǎng)條件下，它可以變成不同種類、具有不同功能的細胞，就像孫悟空，想變美女變美女，想變帥哥變帥哥?！?/p>

干細胞是個大家族，它根據(jù)不同的劃分標(biāo)準(zhǔn)可以分為好多類，上述成體干細胞和胚胎干細胞只是根據(jù)干細胞的來源標(biāo)準(zhǔn)分類的。根據(jù)它的發(fā)育等級和分化能力，還可分為全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。

裴端卿說：“全能干細胞，比如受精卵，是干細胞的最高狀態(tài)，它能最終發(fā)育成完整個體以及胚外組織；多能干細胞，如胚胎干細胞，是具有無限增殖和多向分化潛能的干細胞，可以分化成個體的所有器官和組織；單能干細胞，如造血干細胞、神經(jīng)干細胞，僅具有分化為有限的幾種密切相關(guān)的細胞類型?！?/p>

總之，干細胞“神通廣大”，可以用于醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究的很多個領(lǐng)域。不過目前離現(xiàn)實最近的還是再生醫(yī)學(xué)，就是以干細胞為“種子”，培育出器官組織等，來替換被損傷的、自身病變或衰老的器官組織。

通過化合物誘導(dǎo)干細胞多樣性，實現(xiàn)多種體細胞類型“返老還童”

那么，如何才能在實驗室里獲得干細胞呢？科學(xué)家可通過體外分離培養(yǎng)的方式得到干細胞。通過采用導(dǎo)入外源基因的方法使體細胞去分化為多能干細胞，對于這類干細胞我們稱之為誘導(dǎo)多能干細胞。

2007年，日本科學(xué)家山中伸彌所在的團隊發(fā)明了誘導(dǎo)表皮細胞使之變身為多能干細胞的方法。此方法誘導(dǎo)出的干細胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾募『蜕窠?jīng)細胞，為研究治療多種心血管絕癥提供了巨大助力。這一方法被業(yè)界稱為“山中伸彌方法”，其研究成果免除了使用人體胚胎提取干細胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應(yīng)用。山中伸彌團隊也憑此獲得了2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。

然而，“山中伸彌方法”還是存在缺陷，它是利用病毒載體進行基因運送，具有致癌隱患，對于以后的臨床應(yīng)用有較大風(fēng)險。后期，又有科學(xué)家利用化學(xué)小分子替代山中伸彌因子誘導(dǎo)出了多能干細胞，但存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。

裴端卿研究員領(lǐng)銜的科研團隊經(jīng)過多年攻關(guān)，開發(fā)出一套高效、簡單的化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細胞的方法，即化合物誘導(dǎo)干細胞多能性。

裴端卿說：“我們這個方案只需要給細胞用兩種不同的‘藥水’依次‘洗澡’，便可以將體細胞‘返老還童’到胚胎干細胞的狀態(tài)。這一方法比之前的方案簡單、高效，所需的初始細胞量少。更重要的是，可以實現(xiàn)多種體細胞類型‘返老還童’，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細胞?！?/p>

為開辟藥物誘導(dǎo)細胞命運轉(zhuǎn)變提供新方向，推動再生醫(yī)學(xué)發(fā)展

這些神奇的“魔法藥水”是如何將成體細胞誘導(dǎo)到胚胎發(fā)育早期的多能干細胞狀態(tài)的呢？研究發(fā)現(xiàn)，細胞的命運是受細胞核內(nèi)部的“信息中樞”染色質(zhì)的狀態(tài)控制。

“細胞染色質(zhì)的開放（1）與關(guān)閉（0）狀態(tài)總和，構(gòu)成了決定細胞命運狀態(tài)。這種情況就猶如計算機二進制的‘密碼串’，進而將細胞‘鎖’在了特定狀態(tài)?！迸岫饲湔f。

科研團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，在成體細胞的開放染色質(zhì)位點周圍，由AP—1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守著，而在胚胎干細胞中，則由OCT，SOX 和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守。細胞的“返老還童”也就是成體細胞特異的染色質(zhì)由開放到關(guān)閉，而干細胞特異的染色質(zhì)則由關(guān)閉到開放的更替過程。

裴端卿說：“我們這項研究正是采用藥物來精細地調(diào)節(jié)細胞染色質(zhì)‘密碼串’上的密碼狀態(tài)，首先采用一組藥物將體細胞命運狀態(tài)‘解鎖’，進而采用另一組藥物將細胞命運驅(qū)動到多能干細胞狀態(tài)，進而實現(xiàn)了細胞命運的‘返老還童’?！?/p>

有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了藥物驅(qū)動細胞“返老還童”的青春期，即藥物先驅(qū)動細胞返回到由GATA 和FOX轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守的細胞染色質(zhì)中間態(tài)，然后再進一步返回到類似胚胎發(fā)育早期的多能干細胞態(tài)。該發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了藥物驅(qū)動細胞“返老還童”在“解鎖”程序設(shè)計上的特殊性和精巧性，為藥物誘導(dǎo)細胞命運轉(zhuǎn)變的應(yīng)用研究提供了理論指導(dǎo)。

由于沒有引入外源基因，裴端卿團隊的化合物誘導(dǎo)干細胞多能性方法操作簡便、誘導(dǎo)過程條件均勻、標(biāo)準(zhǔn)化，將為干細胞應(yīng)用提供安全、高效的制備干細胞的方法，具有廣闊應(yīng)用市場。與此同時，為開辟藥物誘導(dǎo)細胞命運轉(zhuǎn)變提供了新方向，將極大推動干細胞及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，服務(wù)于我國的醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)。

中科院上海藥物研究所研究員、國家新藥篩選中心副主任謝欣表示，該研究方法與常規(guī)的誘導(dǎo)方法有顯著區(qū)別，是一個全新的機制。且該研究極大提高了誘導(dǎo)的效率，使化學(xué)誘導(dǎo)有望成為誘導(dǎo)多能干細胞的常規(guī)方法。更為重要的是，這個研究使我國在化合物誘導(dǎo)多能干細胞領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位。

“未來可以根據(jù)所需干細胞類型，設(shè)計特定藥水，有目的性誘導(dǎo)出各種干細胞。”裴端卿說，這只是一個開始，現(xiàn)正在進一步研究如何大幅縮短細胞“浸泡”時間，提高效率。（記者 吳月輝）